抑郁研究[抑郁症研究进展]

汹涌新闻记者 贺梨萍

人类高兴的源泉来自哪里？在科学家的眼里，血清素、多巴胺、内啡肽是最重要的三种物质。其间，5-羟色胺（5-HT），也便是血清素，是一种重要的神经递质，它在大脑中发挥作用，赋予咱们感触高兴和美好的才能，也被称为“高兴神经递质”。

曩昔的研讨现已发现，5-羟色胺参加人体广泛的生理功用，包含调理大脑的回忆、认知、情感、学习和成瘾性，该体系的失调或许会引起多种精力类疾病，如抑郁症、精力分裂症、躁郁症、双相妨碍、偏头痛等。但5-羟色胺怎么让人发生美好感？这个生物学机理一向没有破译。

北京时间3月25日清晨，尖端学术期刊《天然》（Nature）在线宣布了由浙江大学根底医学院、中科院上海药物研讨所等团队的研讨人员联合完结的一项研讨，题为“Structural insights into the lipid and ligand regulation of serotonin receptors”。该项研讨在国际上初次报导了三种5-羟色胺受体的近原子分辨率结构，提醒了磷脂和胆固醇怎么调理受体功用，以及抗抑郁症药物阿立哌唑（Aripiprazole）的分子调理机制。

该论文通讯作者为浙江大学医学院、良渚实验室、医学中心张岩研讨员、上海药物研讨所徐华强研讨员和蒋轶研讨员。浙江大学根底医学院博士生张会冰和博士后毛春友、上海药物研讨所与浙江大学根底医学院联合培育博士生徐沛雨、上海药物研讨所与上海科技大学联合培育博士生黄思婕、美国温安洛研讨所X. Edward Zhou和上海药物研讨所程曦副研讨员为本文一起榜首作者。

浙江大学在对该研讨的报导中说到，血清素有必要经过相应的受体的介导方能发生作用，其受体在人体中有十几种不同亚型，包含血清素受体1A、1B 、1D、1E等，散布在不同的脑区，介导兴奋性和按捺性的神经传递。

到现在，血清素受体1A是临床药物靶向最为会集的受体亚型，是临床医治精力分裂和抑郁症的药物阿立哌唑的首要药物靶标。血清素受体1D与血清素受体1B具有高度序列同源性，一起也是曲坦类抗偏头痛药物的作用靶标；血清素受体1E与回忆有关。此外，即便大脑没有排泄血清从来激活其受体，人体也会坚持必定的美好感。

值得一提的是，现在科学家对5-羟色胺宗族受体的精细结构仍了解甚少，因而神经类药物的开发也较为粗豪，尽管能够发生活跃作用，但随之而来的是一连串副作用。以抗精力分裂和抗抑郁药物为例，患者在服用后通常会呈现嗜睡、体重增加等症状。

5-HT1A、5-HT1D和5-HT1e受体与配体和Gi蛋白复合物的冷冻电镜结构。

为了开发更有用且毒副作用更低的医治药物，研讨团队选用单颗粒冷冻电镜技能，初次解析了上述三种5-羟色胺受体结合不同配体的冷冻电镜结构。

5-羟色胺受体是一种坐落细胞膜上的蛋白，除了内源性配体和药物分子能够调理它们的功用以外，脂质也对保持受体正常功用起到至关重要的调理作用。这项研讨打破多项技能难题，在国际上初次报导了5-HT1A受体遭到磷脂和胆固醇的分子调理机制。

5-HT1A受体的磷脂和胆固醇调理。

研讨发现，磷脂分子PI4P能结合于5-HT1A受体和G蛋白的相互作用界面。多个胆固醇分子结合在受体的跨膜区，直接参加了受体的激活。

研讨团队还对能激活托血清素受体1A的第三代精力分裂医治药物阿立哌唑展开了研讨。他们发现，由血清素和阿立哌唑分别去激活5HT1A受体时，后者在扣动“高兴发生”的扳机后，发生反响的速度更慢。

“咱们还提醒了药物作用在不同受体下的结构成效联系，明晰地展现了阿立哌唑为什么激活血清素受体1A的才能比激活1D或许1E的才能强挨近100倍，解说了血清素为什么是万能钥匙能够一起激活很多不同血清素受体。” 张岩说。

研讨以为，这些结构为靶向5-羟色胺受体的药物开发供给了重要根底。“咱们常说一把钥匙开一把锁，要让钥匙开好锁，首先要了解清楚锁芯长什么样。”张岩以为，曩昔的药物研发常常需要靠命运展开挑选，现在能够经过锁芯的解构展开规划。“未来，跟着研讨的不断深入，相似一把钥匙开多把锁的更好效果、更少副作用的抗抑郁药物研发，将不再仅仅愿望。”

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03376-8.pdf

责任编辑：李跃群

校正：栾梦