治疗失眠药(治疗睡眠障碍的药物有哪些)

每年的3月21日是世界睡眠日。2021年的主题是“规律睡眠，健康未来”。睡眠是人体的一种主动过程，可以恢复精神和解除疲劳。充足的睡眠、均衡的饮食和适当的运动，是国际社会公认的三项健康标准。

一、睡眠质量和睡眠结构

睡眠质量：是指于夜间保持休息性睡眠的程度以及次日清醒时和整个白天感觉精力恢复的程度。其传统衡量指标包括入睡潜伏期、入睡后觉醒和（或）睡眠持续时间。

睡眠结构：是指睡眠的构成。睡眠结构具有周期性，由快动眼睡眠相（REM）和非快动眼睡眠相（NREM）组成，NREM可分成4个不同的时期。1个NREM和REM睡眠周期约为90分钟，入睡后，一般先进入NREM睡眠，由I期入睡期开始，随后过渡到II期，III期和IV期，大约持续80-120分钟，转入REM睡眠，REM睡眠持续20-30分钟后转入NREM睡眠。

nNREM和REM两个睡眠时相在整个睡眠过程中有4-5次交替，均可直接转为觉醒状态，但由觉醒转为睡眠则通常先进入NREM睡眠，而不是直接进入REM睡眠。睡眠结构主要通过多导睡眠监测中的脑电图来评估。

二、治疗失眠的药物主要有以下几类：.

1、苯二氮?受体激动剂(BZRAs)包括：

(1)传统的苯二氮?类药物(BZDs)

主要药物：三唑仑、艾司唑仑、氟西泮、夸西泮、替马西泮、阿普唑仑、地西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、氯硝西泮。

作用机制及特点：非选择性激动 GABAA 上的不同α亚基，兼有镇静、抗焦虑、肌松、抗惊厥作用。几乎所有的BZDs都可以用于抗焦虑治疗。

所有的BZDs都是脂溶性药物，多数BZDs肌内注射的吸收比口服吸收慢，但劳拉西泮和咪达唑仑除外。静脉注射咪达唑仑，可以立即起效。

几乎所有BZDs主要通过肝脏代谢，经过多次生物转化，形成一种或多种活性代谢产物，也有一些药物不经代谢即直接排泄。

多数BZDs的生物转化方式为氧化，奥沙西泮和劳拉西泮比较特殊，是通过结合作用代谢，在老年人和肝脏疾病患者中使用比其他通过氧化作用代谢的BZDs更安全。

注： 1.前 5 重获美国 FDA 批准用于失眠治疗，但在国内三唑仑属一类精神药品管理，不推荐用于失眠治疗。

2.艾司唑仑有报道会对心脏传导阻滞病人不利、咪达唑仑可用于儿童的镇静治疗、氯硝西泮与丙戊酸盐同时使用可能导致失神发作。

苯二氮?类药物的风险

1. 认知功能受损

2 .记忆损害：如果与酒精合用，记忆受损会越大。BZDs 给药之前获得的记忆没有受到损害，但是给药之后获得新信息的记忆常会受损。

3. 跌倒与髋部骨折

4 .痴呆

5.耐受性、依赖性与戒断性

在临床上，BZDs 经常不合理地用于失眠、焦虑症的治疗，尤其是老年患者。BZDs 存在一系列的不良反应，在某些特定人群中，其用药风险远远超过获益。

(2) 新型非苯二氮?类药物(non-BZDs)：

主要药物：唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆、扎来普隆。

作用机制及特点：对于 GABAA 上的α1 亚基更具选择性，主要发挥催眠作用。具有与BZDs类似的催眠疗效。non—BZDs半衰期短，次日残余效应被最大程度地降低，一般不产生日间困倦，产生药物依赖的风险较传统BZDs低，治疗失眠安全、有效，长期使用无显著药物不良反应心。但有可能会在突然停药后发生一过性的失眠反弹。

美国FDA建议唑吡坦限于短期使用，在严密医疗监护下最长可使用4周;

右佐匹克隆于2004年经美国FDA批准上市，是首个可长期用于改善睡眠起始困难和难以维持睡眠质量的药物，右佐匹克隆与受体的亲和力是佐匹克隆亲和力的50倍左右，具有很好的耐受性，停用后无反跳现象和戒断现象。

扎来普隆为脂溶性化合物，高脂肪和难消化的饮食可影响其吸收时间，有明显的首过效应，半衰期比较短，仅适用于入睡困难的患者。

2、褪黑素和褪黑素受体激动剂

主要药物：雷美尔通（又名：雷美替胺）、阿戈美拉汀

作用机制及特点：对于 GABAA 上的α1 亚基更具选择性，主要发挥催眠作用。

褪黑素参与调节睡眠-觉醒周期，可以改善时差变化引起的症状、睡眠时相延迟综合征和昼夜节律失调性睡眠障碍，但由于临床应用尚无一致性结论。

雷美尔通于2005年，经通过FDA批准，用来治疗失眠，雷美尔通是唯一的一个没有作为管制药控制的催眠药物，由于没有药物依赖性，也不会产生戒断症状，故已获准长期治疗失眠。

阿戈美拉汀具有抗抑郁和催眠双重作用。

褪黑素受体激动剂可作为不能耐受其他催眠药物患者以及已经发生药物依赖患者的替代治疗。

3、抗抑郁药

(1)三环类

主要药物：阿米替林、氯米帕明和多塞平

作用机制及特点：具有镇静作用，曾用于治疗继发于抑郁的失眠，但此类药物安全性差，目前已被 SSRIs 所替代。

（2）选择性 5-HT 再摄取抑制剂(SSRIs)

主要药物：帕罗西汀、舍曲林

作用机制及特点：并没有特异的催眠作用，但能够通过治疗抑郁和焦虑来改善失眠症状，某些患者在服用时可能加重其失眠症状，一般建议 SSRIs 在白天服用。

(3)5-HT 和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)

主要药物：文拉法辛和度洛西汀

作用机制及特点：机制与不足几乎与 SSRIs 相同。

（4）其他类

主要药物：米氮平、曲唑酮

作用机制及特点：小剂量米氮平(15～30 mg/d) 能缓解失眠症状；小剂量曲唑酮(25～100 mg/d) 具有镇静效果，可以用于治疗失眠和催眠药物停药后的失眠反弹。

具有镇静作用的抗抑郁剂 (如曲唑酮、米氮平、氟伏沙明、多塞平)，尤其适用于伴有抑郁和 (或) 焦虑症的失眠患者。

此外还有患者选用非处方药物，目前尚缺乏OTC药物治疗失眠的效率及安全性研究；

抗精神病药物，主要用于重性精神障碍的睡眠紊乱，使用最多的是奥氮平和喹硫平。奥氮平起效慢，半衰期长，不适合作为催眠药物使用。而且这些药多具有明显和普遍的副作用，不推荐用于原发性失眠患者的治疗。目前尚缺乏此类药物对失眠患者睡眠影响的临床研究。 抗癫痫药、抗精神病药不作为首选药物使用，仅适用于某些特殊情况和人群。

三、原发性失眠治疗药物种类的选择

非苯二氮?类药物为目前治疗失眠的首选药物，临床合并有轻微焦虑症状的病人，可以考虑选择中、长半衰期的苯二氮?类药物，利用其在夜间服药后的高浓度和白日的残留效应，而分别发挥催眠与抗焦虑的双重作用。部分病人可以试用褪黑素，但常常疗效不持久。对于经过多种方法治疗无效的慢性原发性失眠病人，可以考虑使用具有镇静作用的抗抑郁药治疗，但应注意服药时间应安排在晚上。

四、常见疾病伴随失眠时镇静催眠药物的选择

躯体或精神疾病伴随失眠的治疗，首先应该针对原发病的治疗，作为改善失眠的症状性治疗，催眠药物能短期使用。

伴焦虑和抑郁症状的失眠患者，可添加具有镇静作用的抗抑郁药，如多塞平、曲唑酮、米氮平或帕罗西汀。BZRAs或褪黑素受体激动剂可以与抗抑郁药联合应用。

精神分裂症患者存在失眠时，应选择抗精神病药物治疗为主，必要情况下辅以镇静催眠药物治疗失眠。

焦虑症常以入睡困难为主，抑郁症则以早醒多见，除分别使用抗焦虑、抗抑郁药外，在早期可配合使用中效或中长效的苯二氮?类药，如氯硝西泮、阿普唑仑、艾司唑仑等，注意避免使用短效药物(特别是三唑仑)和长效的氟西泮，因前者可能加重抑郁，后者可使抑郁慢性化。

谵妄或痴呆病人伴随的失眠，避免使用镇静催眠药物，否则可能加重精神错乱与认知障碍，可使用小剂量抗精神病药，如氟哌啶醇、氯丙嗪等，可同时控制激越、攻击行为等精神症状。痴呆病人的失眠可以使用褪黑素治疗，其他非药物治疗有助于痴呆相关失眠症状的改善，如集中于改善日间活动、提供充足的日光照射和确保适当的夜间睡眠环境等。

不宁腿综合征引起失眠应先进行病因治疗，无原因可寻者，可使用血管扩张剂、镇痛药、抗癫痫药和抗帕金森病类药物，苯二氮?类等催眠药物有助于改善睡眠，异丙嗪会导致症状恶化，禁止使用。

由于心衰、心绞痛发作多发生在REM睡眠阶段，特别是凌晨04：00—05：00，此时心率会突然加快或不规则，血压上升不稳定。可使用对心血管系统影响较小的药物，如劳拉西泮。

伴有呼吸系统疾病失眠患者：BZDs 由于其呼吸抑制等不良反应，在 COPD、睡眠呼吸暂停低通气综合征患者中慎用；no-BZDs 受体选择性强，次晨残余作用发生率低，使用唑吡坦和佐匹克隆治疗稳定期的轻、中度 COPD 的失眠患者尚未发现有呼吸功能不良反应的报道，但扎来普隆对伴呼吸系统疾病失眠患者疗效尚未确定。褪黑素受体激动剂雷美尔通可用于治疗睡眠呼吸障碍合并失眠的患者，但需进一步的研究。

围绝经期和绝经期失眠患者：首先鉴别和处理此年龄组中影响睡眠的常见疾病，如抑郁障碍、焦虑障碍和睡眠呼吸暂停综合症等，依据症状和激素水平给予必要的激素替代治疗，失眠症状处理与普通成人相同。

五、特殊人群睡眠障碍药物治疗

原发性失眠：首选短效 BZRAs，如唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆和扎来普隆。如首选药物无效或无法依从，更换另一种短-中效 BZRAs 或褪黑素受体激动剂。

长期应用镇静催眠药物的慢性失眠患者：不提倡药物连续治疗，提倡 non-BZDs 药物间歇治疗(推荐每周 3～5 次)或按需治疗，同时建议每 4 周进行 1 次评估。联合使用抗抑郁药的慢性失眠患者，同样可以间歇使用唑吡坦、右佐匹克隆，但不推荐间歇服用抗抑郁药。抗组胺药物、抗过敏药物及其他辅助睡眠的非处方药不适用慢性失眠的治疗。

老年患者：首选非药物治疗手段，如睡眠卫生教育，尤其强调接受认知行为治疗。当针对原发疾病的治疗不能缓解失眠症状或无法依从非药物治疗时，可以考虑药物治疗，推荐应用 non-BZDs 药物或褪黑素受体激动剂，用药期间密切注意药物不良反应。

妊娠期及哺乳期失眠患者：妊娠期妇女使用镇静催眠药物的安全性缺乏资料，唑吡坦在动物实验中没有致畸作用，必要时可以短期服用；哺乳期应用镇静催眠药物以及抗抑郁药需谨慎，避免药物通过乳汁影响胎儿，推荐非药物干预手段治疗失眠。

慢性肝、肾疾病常伴发失眠，由于大部分催眠药物均经过肝脏代谢，肾脏排泄，因此， 对肝肾功能不全者使用催眠药物时常难以选择。 一般认为，肝脏疾病可选择奥沙西泮、阿普唑仑、唑吡坦、扎来普隆，禁用氯硝西泮和巴比妥类；肾功能不全者可选用唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆、地西洋和咪达唑仑禁用氯硝西泮和三唑仑。

六、小结：

失眠患者药物治疗首选 non-BZDs，如唑吡坦、右左匹克隆，若首选药物无效或无法依从，更换为另一种短-中效的 BZDs、褪黑素受体激动剂。

伴有焦虑和抑郁症状者可联合具有镇静作用的抗抑郁药如多塞平、曲唑酮、米氮平或帕罗西汀等；

长期应用 BZDs 慢性失眠患者至少每 4 周评估一次，慢性失眠患者采用间歇治疗或按需治疗方式服用 non-BZDs。

抗组胺药、抗过敏药以及其他辅助睡眠药不宜用于慢性失眠的治疗。

参考资料：

1.赵忠新、张红菊、黄流清等.失眠的治疗药物及其使用方法研究进展[J].中国新药与临床杂志.2007.26(11).851-856

2.中国睡眠研究会. 中国失眠症诊断和治疗指南[J]. 中华医学杂志,2017,97(24):1844-1856.

3.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组. 中国成人失眠诊断与治疗指南[J]. 中华神经外科杂志，2012 Jul;45(7):534-540

4.姜春和.新型镇静催眠药物[J].医学综述.2014.20（10).3556-3558.

5.司天梅、刘铁桥等.苯二氮?类药物的药理学[J].中国药物滥用防治杂志.2017.23(2)70-74.

6.索 琳、王 佳等.苯二氮?类药物:获益、风险、合理使用[J].中国药物依赖性杂志.2019，28( 3) : 163 － 171

7.王建业，胡欣.临床药物治疗学老年疾病[M].北京.人民卫生出版社.2017.#药事健康超能团##头条健康##我要上头条##超能健康团##药学知识#